miércoles, 3 de junio de 2020

Ovarios Poliquísticos y alteraciones en la piel: una asociación frecuente


Es frecuente en las consultas de Dermatología encontrar mujeres que consultan por acné, exceso de sebo o vello, por pérdida en la densidad de cabello… que presentan trastornos hormonales subyacentes que están provocando dichas manifestaciones.
Y el trastorno endocrino más frecuente en mujeres en edad reproductiva es el que conocemos como “síndrome de ovarios poliquísticos” (SOP). Se trata de un trastorno complejo y heterogéneo con varias vías hormonales alteradas, que resulta en anomalías reproductivas y metabólicas, y que se calcula que afecta a un 4-10 % de la población femenina en edad fértil.

                                         Hirsutismo y acné en mujer con SOP. Fuente: Furocyst

El SOP está caracterizado por tres rasgos fundamentales: anovulación crónica, hiperandrogenismo, y evidencia ecográfica de quistes múltiples en los ovarios.

Sospechar esta entidad y poder realizar un diagnóstico precoz es importante ya que las mujeres con SOP no solo desarrollan alteraciones dermatológicas, sino que pueden asociar otros trastornos sistémicos.
Así, a nivel endocrinológico se asociarán con un riesgo aumentado para desarrollar diabetes mellitus tipo 2, amenorrea e hiperandrogenismo. A nivel reproductivo pueden asociar infertilidad e hiperplasia (e incluso cáncer) de endometrio (útero). A nivel cardiovascular pueden asociarse con enfermedad arterial coronaria, dislipemia e hipertensión. A nivel gastrointestinal, con hepatopatía, a nivel respiratorio con apnea obstructiva del sueño,  y pueden asociarse también trastornos psiquiátricos como depresión y ansiedad.

                                         Fuente: Wikipedia 

Fisiopatogenia del SOP:
La etiología del SOP sigue siendo desconocida, aunque la genética (asociado a genes relacionados a la resistencia a la insulina y producción de andrógenos) y la exposición prematura a andrógenos (intraútero y/o en periodo neonatal) parecen jugar un papel predisponente.

Las vías hormonales implicadas incluyen la interacción entre andrógenos, insulina, LH y estrógenos, dando lugar a amplias secuelas metabólicas y reproductivas.
Los pacientes con SOP tienen una liberación aumentada de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), lo cual resulta en una secreción aumentada de LH sobre la FSH. La LH a su vez estimula la producción de androstendiona, que puede convertirse preferentemente en testosterona (andrógenos, hormonas masculinas también presentes en las mujeres) -proceso favorecido por la LH-, o  en estrógenos -proceso dependiente de FSH-. Los andrógenos a su vez actuarán interfiriendo en el desarrollo de los folículos ováricos (en ecografía suelen verse numerosos folículos inmaduros) y a nivel sistémico favorecerán el desarrollo de acné, hirsutismo y obesidad central.
Finalmente los andrógenos son convertidos en estrógenos en la grasa periférica, y los estrógenos estimulan la proliferación del endometrio uterino, pudiendo aumentar el riesgo de cáncer.
Como la LH, la insulina también favorece la producción de andrógenos, y el exceso de andrógenos favorece la obesidad abdominal. La obesidad a su vez favorecerá una resistencia a la insulina y estimula la producción de andrógenos, originando un círculo vicioso.
Por ello no es de extrañar que la pérdida de peso se haya demostrado efectiva en mejorar todo este ciclo, restaurando la ovulación y disminuyendo los niveles de insulina y testosterona en mujeres con SOP.


Manifestaciones clínicas del SOP:
Los signos clínicos de hiperandrogenismo incluyen hirsutismo, acné, seborrea, y menos frecuentemente, pérdida de cabello (alopecia). Cualquiera de estos signos en una mujer en edad fértil asociados a menstruaciones irregulares debe hacer valorar la posibilidad del diagnóstico de un SOP.

El hirsutismo es el exceso de pelo terminal corporal en áreas propias del varón, como labio superior, mentón, pecho y abdomen. Algunos autores consideran hirsutismo ante una puntuación igual o mayor a 8 en la escala modificada de Ferriman-Gallwey.

El acné en mujeres con SOP suele ser predominantemente inflamatorio, con lesiones en zona inferior de la cara, cuello, escote y zona superior de espalda. Debería descartarse SOP en las mujeres con acné moderado-grave, ya que aproximadamente ¼ de ellas cumplen criterios. Igual ocurre en mujeres con acné persistente en edad adulta o resistente a los tratamientos.
Los niveles en sangre de los andrógenos no se correlacionan con el grado de hirsutismo o acné, y es que la sensibilidad de los receptores de andrógenos y los niveles locales (no en sangre) de los andrógenos juegan también un papel importante. Por eso muchas mujeres con acné y/o hirsutismo no tienen alteraciones hormonales analíticas ni una enfermedad endocrina de base.

Si se asocia alopecia, ésta suele ser en forma de una alopecia tipo alopecia androgenética femenina (FAGA).

Otros signos de virilización, como voz agravada, aumento de la masa muscular o hirsutismo rápidamente progresivo son raros en el SOP, y obligarían a descartar la existencia de un tumor secretor de andrógenos.

El SOP es además la causa más frecuente de infertilidad femenina asociada a anovulación. La anovulación crónica suele expresarse mediante oligomenorrea (ciclos menstruales de mayor duración, por lo que hay menos periodos de menstruación: unas 9 reglas al año) o amenorrea (al menos 3 meses con falta de regla).

Entre de las mujeres con SOP, hasta el 47%  tienen un síndrome metabólico, y hasta el 75% presentan obesidad, el 31% tienen intolerancia a la glucosa y el 7.5% cumplen criterios diagnósticos de diabetes mellitus.
Las manifestaciones cutáneas de hiperinsulinemia/resistencia a la insulina incluyen acantosis nigricans (en forma de placas marronáceas de piel aterciopelada sobre todo en nuca, axilas e ingles) –en hasta el 50% de mujeres con SOP y obesidad-, estrías de distensión y acrocordones.

En un estudio reciente sobre más de 400 mujeres con sospecha de SOP se concluyó que hirsutismo (siendo más específico el situado en el tronco) y acantosis nigricans (más específica si situada en axilas) son los marcadores cutáneos más fiables del SOP, y justifican una evaluación diagnóstica adicional por las comorbilidades metabólicas que pueden conducir a complicaciones a largo plazo. Ambos se asociaron de forma estadísticamente significativa a elevación de la testosterona, aumento de resistencia la insulina, del índice de masa corporal (IMC) y a dislipemia, presentando una estrecha relación con la actividad endocrina y metabólica. En cambio, el acné y la alopecia androgénica son marcadores frecuentes pero poco asociados a hiperandrogenismo bioquímico (evidenciable por analítica) en esta población.

                                                       Acantosis nigricans. Fuente: Wikipedia

Es difícil saber si el riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular en las mujeres con SOP es una consecuencia directa del SOP o de las comorbilidades que suelen asociarse, como hipertensión, diabetes y dislipemia.
Por dicha asociación, ante el diagnóstico de SOP debe realizarse una analítica incluyendo lípidos (colesterol, triglicéridos), mediciones de tensión arterial al menos anualmente, cálculo de IMC y un test de tolerancia oral a la glucosa cada 1-2 años.

Además, las mujeres con SOP tienen niveles menores de progesterona, hormona que dilata los músculos de la via aérea superior y baja la resistencia al aire, y tienen elevados niveles de testosterona, que aumenta la resistencia al paso del aire. Por ello, no es rara su asociación con Síndrome de Apnea Obstructiva del Sueño (SAOS).

Aproximadamente el 10% de mujeres con SOP presentan trastornos psicológicos (depresión, ansiedad, trastornos alimentarios…) que parecen relacionarse con el impacto psicológico de asociar infertilidad, obesidad, hirsutismo, acné...


Diagnóstico de Síndrome de Ovarios Poliquísticos:
En 2003 se definieron los “criterios diagnósticos de Rotterdam”, que son los más utilizados, y que requieren la existencia de 2 de 3 de los siguientes:
-Anovulación/oligoovulación
-Signos de hiperandrogenismo (clínicos y/o analíticos)
-Ecografía ovárica con múltiples quistes

La ecografía ovárica (idealmente transvaginal, aunque en adolescentes suele hacerse abdominal) diagnóstica de SOP incluye la presencia de al menos 12 folículos de 2 a 9mm en cada ovario y/o volumen ovárico incrementado  en al menos 10mL.

En cualquier caso, el diagnóstico de SOP es un diagnóstico de exclusión, una vez que se han descartado otras causas de hiperandrogenismo y anovulación (por clínica y analítica) como hiperplasia suprarrenal congénita, Síndrome de Cushing síndrome y tumores secretores de andrógenos.

Ante la sospecha, debe realizarse una analítica con perfil hormonal incluyendo testosterona total y libre, globulina fijadora de hormonas sexuales (s-HBG), dehidroepiandrosterona-sulfato (DHEA-S) y prolactina (PRL), además de solicitar una ecografía pélvica.
Se calcula que 2/3 de las mujeres con SOP tendrán elevación de testosterona total, lo cual parece asociarse a más trastornos metabólicos y reproductivos, mientras la elevación de  testosterona libre parece asociarse con más sensibilidad al hiperandrogenismo. También es indicativo un cociente LH/FSH mayor a 3, y puede haber elevación (leve) de DHEA-S y de PRL.


Tratamiento de las manifestaciones cutáneas asociadas al SOP:
El tratamiento farmacológico no es necesario en todos los casos.
Tratamiento no hormonal: En casos leves el tratamiento hormonal no tiene porqué ser necesario. Como base, debemos procurar insistir a estas mujeres en seguir hábitos de vida saludable.
Así, respecto al acné este podría controlarse con otros tratamientos, incluyendo retinoides y/o antibióticos tópicos/orales, peelings químicos, peróxido de benzoilo… Un hirsutismo leve podría tratarse mediante láser de depilación (aunque se ha hipotetizado que el efecto sería aún mejor asociando fármacos hormonales), cremas aclarantes del pelo, rasurado, ceras depilatorias… y una alopecia androgenética podría tratarse mediante minoxidil tópico u oral.
Es conveniente un control periódico de la glucemia, y en caso de obesidad, debemos recomendar pérdida de peso y ejercicio, que podrían ser beneficiosos también para mejorar la clínica cutánea, además de mejorar la fertilidad y alteraciones metabólicas asociadas.

Tratamiento hormonal:
Los anticonceptivos orales combinados (ACOc, etinilestradiol + un progestágeno sintético) suponen la piedra angular del tratamiento de pacientes con SOP, y son efectivos para controlar las irregularidades menstruales y la hiperplasia endometrial. El etinilestradiol persé es un antiandrógeno, y algunos progestágenos también tienen este efecto. Siendo efectivos para tratar el hirsutismo y acné, no se han encontrado diferencias significativas entre el uso de uno u otro ACOc. Respecto a su efecto sobre las alteraciones metabólicas, se recomienda el uso de ACOc con dosis bajas de etinilestradiol (<50ug), y se debe individualizar cada caso, teniendo en cuenta posibles contraindicaciones.
Los antiandrógenos no anticonceptivos (espironolactona, flutamida, finasteride) son también efectivos frente al hirsutismo (y espironolactona y flutamida también pueden ser útiles en el tratamiento del acné).
Algunos estudios sugieren que los antiandrógenos no anticonceptivos solos, o la combinación de los ACOc con espironolactona o con metformina, o la combinación de flutamida o metformina, son todos superiores al uso aislado de ACOc o de metformina.
Espironolactona, finasteride y acetato de ciproterona podrían ser efectivos en el tratamiento de la alopecia androgenética asociada.

Fármacos sensibilizantes a la insulina:
Al mejorar la sensibilidad periférica a la insulina y disminuir la producción de andrógenos, son frecuentemente usados como opción terapéutica a largo plazo para pacientes con SOP.
La metformina es el más usado, con estudios en que ha mostrado mejorar hirsutismo, acné y acantosis nigricans, aunque los datos son aún escasos. Su mayor inconveniente son sus efectos adversos gastrointestinales, que hacen que no todas las pacientes la toleren.

Tratamiento farmacológico según manifestaciones cutáneas (y según evidencia disponible):
-Hirsutismo: ACOc con progestágeno en baja dosis/antiandrógeno (como drosperidona). Si no hay mejoría en 6 meses, podría ser oportuno añadir espironolactona a dosis bajas.
-Acné: Si no mejoría con tratamiento tópico, usar ACOc de similares características; Si no hay mejoría en 3 meses, podría añadirse de la misma forma espiranolactona (no parece útil subir de 100mg/día). En pacientes con acné grave o refractario a antibióticos orales, ACOc o espironolactona la isotretinoina puede ser una opción (aunque las tasas de recidiva tras dejarla sean algo mayores que en mujeres sin SOP, sobre todo si no se usa junto con un ACOc).
-Alopecia: Aparte del minoxidil, existe mayor evidencia en el tratamiento de la FAGA en SOP con espironolactona y acetato de ciproterona que con finasteride.


Más información:
- Schmidt TH, Khanijow K, Cedars MI, et al. Cutaneous Findings and Systemic Associations in Women With Polycystic Ovary Syndrome. JAMA Dermatol. 2016;152:391–8.
- Housman E, Reynolds RV. Polycystic Ovary Syndrome: A Review for Dermatologists: Part I. Diagnosis and Manifestations. J Am Acad Dermatol. 2014;71:847.e1-847.
- Buzney E, Sheu J, Buzney C, Reynolds RV. Polycystic Ovary Syndrome: A Review for Dermatologists: Part II. Treatment. J Am Acad Dermatol. 2014;71:859.e1-859.
- Chiliquinga Villacis S, Aguirre Fernández R, Agudo Gonzabay M, Chú Lee Á, Cuenca Buele S. Criterios diagnósticos y tratamiento integral terapéutico del síndrome de ovarios poliquísticos. Rev Cubana Obstet Ginecol. 2017;43.

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